摘要
背景:在中国武汉出现的SARS-CoV-2是一种新的全球威胁,已经造成数百万人死亡,并将继续如此。这场大流行不仅威胁到人的生命,而且还引发了世界各地的经济衰退。研究人员在发现SARSCoV-2发病机制的分子见解和开发疫苗方面取得了重大进展,但仍然没有成功治愈SARS-CoV-2感染患者的方法。目的:本研究提出了一种药物重新定位管道,用于设计和发现一种有效的真菌衍生生物活性代谢物作为抗SARS-CoV-2的候选药物。 方法:选择真菌衍生物"虫草素"研究对SARS-CoV-2的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)(PDB ID:6M71)的抑制特性。利用化学信息学方法测定了该化合物的药理学特征,分子间相互作用,结合能和稳定性。随后,进行了分子动力学模拟,以更好地了解虫草素与RdRp的结合机理。 结果:药理学资料和检索到的分子动力学模拟轨迹表明,虫草素具有优异的药物相似性和更高的结构稳定性,而RdRp的催化残基(Asp760、Asp761)以及其他活性位点残基(Trp617、Asp618、Tyr619、Trp800、Glu811)在整体模拟过程中表现出较好的稳定性。 结论:药理学研究结果及分子模拟结果显示,虫草素对SARSCoV-2聚合酶(RdRp)具有很强的抑制潜力。因此,强烈建议在实验室中测试虫草素,以确认其对SARS-CoV-2聚合酶(RdRp)的抑制潜力。
关键词: 虫草素,生物活性代谢物,药物再利用,SARS-CoV-2,COVID-19,分子动力学模拟。
[http://dx.doi.org/10.1001/jama.2020.1097] [PMID: 31999307]
[http://dx.doi.org/10.1177/0022034520914246] [PMID: 32162995]
[http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m408] [PMID: 32005727]
[http://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008] [PMID: 32292689]
[PMID: 32950264]
[http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.034] [PMID: 32526208]
[http://dx.doi.org/10.7759/cureus.7423] [PMID: 32337143]
[http://dx.doi.org/10.1080/07391102.2020.1754293] [PMID: 32274964]
[http://dx.doi.org/10.3390/cells9051267] [PMID: 32443810]
[http://dx.doi.org/10.1186/s12985-020-01402-1] [PMID: 32854725]
[http://dx.doi.org/10.1002/jmv.24736] [PMID: 27864902]
[http://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-10280-3] [PMID: 31138817]
[http://dx.doi.org/10.12688/f1000research.26359.1] [PMID: 3204411]
[http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007626107] [PMID: 21148772]
[http://dx.doi.org/10.1002/jmv.24678] [PMID: 27604059]
[http://dx.doi.org/10.2217/fvl-2017-0081]
[http://dx.doi.org/10.2174/1573406414666181015152511] [PMID: 30324891]
[http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117592] [PMID: 32222463]
[http://dx.doi.org/10.1186/s12967-020-02439-0] [PMID: 32635935]
[http://dx.doi.org/10.2174/1573406416666191227120425] [PMID: 31880251]
[http://dx.doi.org/10.1111/j.2042-7158.2012.01601.x] [PMID: 23488776]
[http://dx.doi.org/10.1155/2015/575063] [PMID: 25960753]
[http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0218449]
[http://dx.doi.org/10.1261/rna.1458909] [PMID: 19324962]
[http://dx.doi.org/10.1038/267178a0] [PMID: 16073440]
[http://dx.doi.org/10.1073/pnas.78.11.6699] [PMID: 6171822]
[http://dx.doi.org/10.18632/oncoscience.110] [PMID: 25621301]
[http://dx.doi.org/10.1073/pnas.71.5.2008] [PMID: 4365582]
[http://dx.doi.org/10.1021/bi00222a004] [PMID: 1705437]
[http://dx.doi.org/10.1038/newbio243172a0] [PMID: 4541329]
[http://dx.doi.org/10.1128/jvi.29.2.811-814.1979] [PMID: 16789174]
[http://dx.doi.org/10.1016/0042-6822(83)90204-0] [PMID: 6601327]
[http://dx.doi.org/10.1080/07391102.2020.1850352] [PMID: 33225826]
[http://dx.doi.org/10.1111/cbdd.13812] [PMID: 33289334]
[http://dx.doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04502] [PMID: 32754651]
[http://dx.doi.org/10.3390/v12091058] [PMID: 32972027]
[http://dx.doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882] [PMID: 32338164]
[http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkv951] [PMID: 26400175]
[http://dx.doi.org/10.1186/1758-2946-3-33] [PMID: 21982300]
[http://dx.doi.org/10.1038/srep42717] [PMID: 28256516]
[http://dx.doi.org/10.1093/nar/gky318] [PMID: 29718510]
[http://dx.doi.org/10.1002/jcc.21334] [PMID: 19499576]
[http://dx.doi.org/10.1021/acs.jctc.5b00864] [PMID: 26584231]
[http://dx.doi.org/10.1063/1.449071]
[http://dx.doi.org/10.1093/bioinformatics/btw514] [PMID: 27503228]
[http://dx.doi.org/10.21769/BioProtoc.2124]
[http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1323705111] [PMID: 25197083]
[http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0251801] [PMID: 33984041]