Research Article

利用CRISPR/CAS9系统建立大鼠原发性高草酸尿1型疾病模型

卷 18, 期 7, 2018

页: [436 - 447] 页: 12

弟呕挨: 10.2174/1566524019666181212092440

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摘要

背景: 原发性高草酸尿1型(pH1)是丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGXT)突变引起的一种遗传性疾病。其特征是肝脏乙醛酸代谢异常,导致内源性草酸盐过量产生,并在多个器官(主要是肾脏)沉积草酸盐。PH1患者常反复出现尿路结石,最终出现肾功能衰竭。除肝肾联合移植外,没有有效的治疗方法。 方法: 对pH1大鼠进行微量注射。收集尿液样本进行尿液分析。肾T发生分别进行Western blotting、定量PCR、AGT分析和组织学评价。 结果: 在本研究中,我们通过CRISPR/CAS9介导的大鼠线粒体定位agxt基因亚型的破坏,建立了一种新的pH1疾病模型。Agxt缺乏大鼠尿中草酸的排泄量高于野生动物。同时,突变大鼠出现结晶尿,肾小管轻度扩张,肾轻度纤维化。在饮用水中添加0.4%乙二醇(eg)后,突变大鼠排泄出更多的草酸,与野生动物相比出现严重的肾钙化。突变体中也发现炎症和纤维化相关基因的表达显著升高。 结论: 这些数据表明线粒体中的Agxt-缺乏会损害乙醛酸代谢,并导致大鼠PH1。这种大鼠菌株不仅是研究PH1发病机制和病理学的有用模型,而且是开发和评价创新药物和治疗学的重要工具。

关键词: 原发性高草酸尿1型,肾钙化,CRISPR/CAS9,肾脏,基因编辑,线粒体。


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