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当代肿瘤药物靶点

Editor-in-Chief

ISSN (Print): 1568-0096
ISSN (Online): 1873-5576

Review Article

药物信息学方法设计新型肿瘤蛋白激酶B通路抑制剂

卷 18, 期 9, 2018

页: [830 - 846] 页: 17

弟呕挨: 10.2174/1568009617666170623104540

价格: $65

摘要

背景:蛋白激酶B(PKB/Akt)属于相关的丝氨酸/苏氨酸激酶超家族,有3种结构同源的哺乳动物亚型:Akt 1(pkbα)、Akt 2(pkbβ)和aKT 3(Pk 3)。bγ)。除了具有相似的结构拓扑外,其生理功能和组织分布的差异使Akt成为涉及细胞生长的多种信号途径中的主要节点。h,生存和增殖。各种免疫组织化学研究报道,Akt信号的本构性过度激活与几种类型的人类癌症有关,预后较差。S,以及化疗和放射治疗的抗药性。因此,抑制Akt活化是诱导多种肿瘤细胞凋亡和逃避化疗的一个很有前途的概念。抵抗。然而,作为合适的拮抗剂,Akt激酶的强效和选择性抑制剂的发展仍然黯淡,因此,只有少数化合物被选择用于临床研究。但没有一种药物能够在临床上推广应用,以避免肿瘤细胞的增殖和对化疗药物的耐药性。最近关于实现异构体选择的报道通过设计抗Akt结构域的抑制剂,再加上Akt 1结构域晶体结构的可用性,为基于结构的设计提供了可能。 方法:本文介绍了Akt及其底物调控细胞生长和存活的各种生物调控网络,以及与分子doc相结合的几种合成孔径雷达(SAR)和量子合成孔径雷达(QSAR)策略。为了进一步探讨配体-Akt亚型相互作用的选择性,对Akt亚型的选择性抑制剂进行了金的研究。 结果:基于结构的药物设计研究表明,结构多样的化合物与cat结构域的Glu121、Ala 123、Asn 171、Asp184、Glu228和Ala 230氨基酸残基相互作用。NDArg 23、Arg 25、Lys 30、Asn 54和Arg 86氨基酸残基在PH结构域中发挥着重要的抑制作用。 结论:Akt的亚型选择性抑制可能具有临床意义,应在今后的研究中加以考虑。此外,一种最新的异构体选择性化学物质A需要进一步验证已经报道的异构体选择性结合假说。

关键词: 蛋白激酶B,PH结构域,Akt抑制剂,选择性,细胞凋亡,合理的分子设计。

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