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当代肿瘤药物靶点

Editor-in-Chief

ISSN (Print): 1568-0096
ISSN (Online): 1873-5576

Review Article

探讨靶向EGFR激活和耐药T790M突变体的下一代可逆TMLR抑制剂的发现

卷 17, 期 7, 2017

页: [617 - 636] 页: 20

弟呕挨: 10.2174/1568009617666170330112842

价格: $65

摘要

背景:表皮生长因子受体(EGFR)是被广泛认可的用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物靶点。吉非替尼和厄洛替尼是用于EGFR激活突变体的第一代临床应用的抑制剂。然而,在治疗过程中,这些抑制剂由于获得性二级突变的出现而变得无效。随后,为了克服非反应性,第二代和第三代抑制剂被设计为具有共价键和不可逆的作用模式。然而,这些抑制剂被证明是有毒的。这导致了具有完全不同的作用方式和治疗功效的潜在候选人的发现。 目的:我们已经回顾了研究人员最近在发现新的非共价可逆下一代抑制剂治疗NSCLC方面所做的努力。 方法:我们首先研究了合成分子的优化步骤和药代动力学变量。我们还使用PDB X射线晶体结构分析了键和相互作用,并进行了支架和选择性分析。 结果:我们发现配体亲脂效率驱动效能是维持分子药物可能性的优选参数。此外,很少有h债券被认定为影响化合物结合的主要参与者。支架分析显示,具有嘧啶核心的配体分子对TMLR表现出较高的抑制活性,以及相对于其它激酶的较高选择性。 结论:下一代可逆抑制剂显示出独特的结合模式,并被发现占据三个主要口袋(核糖袋,后袋和铰链区),这对于提高化合物对TMLR突变体的选择性至关重要。

关键词: EGFR,可逆抑制剂,共价抑制剂,激活突变,次级突变体,TMLR抑制剂

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