基于结构和配体的抗炎和抗癌药物IKKβ抑制剂设计的进展

作者: Jing-Jie Huang, Hong-Xi Chu, Zheng-Yu Jiang, Xiao-Jin Zhang, Hao-Peng Sun and Qi-Dong You

卷 21, 期 34, 2014

页: [3893 - 3917] 页: 25

弟呕挨: 10.2174/0929867321666140815130205

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摘要

NF-κB是调节各种促存活基因表达的关键转录因子。IKK是激活NF-κB从细胞质转向细胞核与DNA结合至关重要的蛋白激酶。它是由三个亚基组成:IKKα、IKKβ、IKKγ(NEMO)。其中,IKKα和IKKβ是催化亚基,IKKγ是调节亚基。许多疾病,如霍奇金病、肝炎相关的肝细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、类风湿性关节炎和炎性肠疾病,都与IKK和NF-κB有关。到目前为止,针对ATP结合位点的不同的IKK抑制剂已经通过高通量筛选、合理设计或通过计算机模拟的方法来鉴定。然而,只有其中三个(CHS-828、EB-1627和IMD-1041)已经在临床研究中,表明IKK抑制剂的设计策略需要调整。除了ATP竞争性抑制剂,其他几个抑制剂最近也已经公开并为IKK抑制剂的发现提供了一种新颖的概念。在这篇综述中,我们侧重于两部分:1)化学型与传统的ATP竞争性IKK抑制剂的结合模式;2)对作为NF-κB调节剂的非ATP竞争性的IKK抑制剂的鉴定新策略。通过这些讨论,我们希望为新的IKK抑制剂的开发提供建议。

关键词: ATP竞争性抑制剂,结合方式,IκB激酶(IKK),IKKβ抑制剂,NF-κB,蛋白质 - 蛋白质相互作用抑制剂,转录因子。


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