摘要
背景:晚期结直肠癌(CRC)治疗的主要挑战是化学耐药性的持续发生。已确定的病因之一是存在癌干样细胞(CSC),因此,肿瘤表现出对外部治疗挑战的抵抗力。 目的:前叉箱A3(FOXA3)是有效的转录因子,可在许多生理系统中增强干果的获得和维持。但是,尚未在CRC中探讨其对癌症干性的影响,特别是对癌症的治疗,构成了当前研究的基础。 方法:采用RT-qPCR检测FOXA3在耐奥沙利铂的CRC组织和细胞中的表达。使用WST-1,凋亡ELISA,集落形成和异种移植模型评估了FOXA3操作对奥沙利铂敏感性的影响。使用肿瘤球分析和CD44染色确定FOXA3改变对CSC的影响。使用ChIP,Co-IP和荧光素酶报告基因分析研究了FOXA3对MACC1的转录调控。 结果:与对奥沙利铂敏感的患者的肿瘤样品相比,在非奥沙利铂无反应的患者的肿瘤样品中FOXA3表达显着降低。 FOXA3表达的这种下调预示了在我们117名患者的队列中化疗后总体或无病生存期较差。 FOXA3下调显着增强了细胞存活和干样性质,从而使CRC细胞对奥沙利铂诱导的细胞死亡无反应。从机理上讲,FOXA3的抗肿瘤作用主要是通过对奥沙利铂耐药的CRC细胞中结肠癌1(MACC1)相关转移的转录抑制进行介导的。 结论:我们的发现建立了FOXA3作为CRC中有效的肿瘤抑制因子,它可能通过抑制CRC细胞内MACC1的转录而破坏茎的维持并调节对奥沙利铂的敏感性。
关键词: 大肠癌(CRC),癌干细胞(CSC),叉头盒A3(FOXA3),转移相关的结肠癌1(MACC1),奥沙利铂,细胞凋亡。
图形摘要
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